Más tarde, a la niña se le empezaron a inflamar los ganglios y a la familia le pareció muy raro porque no tenía fiebre, fatiga ni pérdida de peso. Su madre la llevó al médico y este dijo que por la inflamación de los ganglios podrían ser paperas y le recetó un medicamento.

Selene, madre soltera residente en la ciudad de Manzanillo, recuerda muy bien la fecha de lo anterior: viernes 11 de septiembre de 2010.

Al día siguiente, Alo amaneció con más moretes en sus piernas, en la espalda y en los brazos, además de puntos rojos, situación que causó mayor preocupación a su mamá y la llevó nuevamente con el médico, quien le ordenó diversos estudios, entre ellos una biometría hemática.

Sin encontrar laboratorio abierto, tuvo que esperar al lunes para la realización de los análisis. Cuando fue a recoger los resultados, la química no se los dio, con el argumento de que habían salido alterados y quería tomarle una nueva muestra.

“A mí se me hizo raro, y la niña ya traía más moretes y puntos rojos en su piel. Regresé con el pediatra, le comenté lo que estaba pasando y me dijo que había que esperar, que parecía dengue, pero mi hija no presentaba fiebre ni otros síntomas”.

Entonces Selene recurrió a un amigo médico que trabajaba en la clínica del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), quien ofreció revisar a la niña al final de su turno. Le tomó nuevas muestras y esperó los resultados tres horas. Cuando estuvieron listos, el médico no se los entregó, solo unas laminillas y le dijo que era algo un poco delicado, que fuera al hospital lo más pronto posible, que no dejara pasar tiempo.

Se fue directo al hospital de Manzanillo. Llegó a urgencias después de la media noche del 15, le dijo a la recepcionista que traía a la niña con síntomas de dengue hemorrágico y fue pasada con el médico. Según los estudios del ISSSTE, la niña traía 78 por ciento de glóbulos blancos alterados.

El médico de urgencias le dijo que le haría otros estudios porque no le servían los anteriores, que no venían en hoja membretada por no ser derechohabiente del ISSSTE. Tardaron alrededor de dos horas. El doctor regresó, le dijo que no era dengue hemorrágico, sino que todos los síntomas apuntaban a una leucemia.

“Fue muy impactante, me quedé como en shock, fue algo que no puedes creer y te cambia la vida muy drásticamente. Me dijo el doctor que teníamos que trasladarnos a Colima de urgencia porque estaba muy mal la niña. Ya no nos dejaron salir. Fue muy rápido el traslado en ambulancia. Llegamos al Hospital Regional Universitario como a las cuatro o cinco de la mañana”.

Más tarde llegó uno de los médicos y le confirmó a Selene la enfermedad de su hija, pero le dijo que necesitaban hacerle otro estudio para saber el tipo de leucemia que tenía y darle el tratamiento correcto. El diagnóstico fue leucemia linfoblástica aguda de células T, una de las más agresivas. Tenía un tumor en el tórax y, por lo bajo de las plaquetas y la hemoglobina, la niña pudo haber muerto si hubieran tardado un día más para llevarla al hospital, comentó el médico.

Inicialmente, Alo estuvo internada un mes. En las condiciones en que llegó no había muchas esperanzas. El tumor no se podía operar. Lo iban a tratar de deshacer poco a poco con quimioterapia, pero había riesgos. No hubo complicaciones. Fueron cuatro años de tratamiento. Al principio llevaba a la niña tres veces por semana a Colima. Después tuvo una recaída y fueron dos meses más de hospitalización. Posteriormente, recibió radiaciones y tenía que llevarla diario a Colima; después, una vez por semana.

Selene, quien actualmente tiene 31 años de edad, trabaja como auxiliar administrativa en una empresa portuaria de Manzanillo. El último día de tratamiento de su hija fue el 25 de abril de 2014. A sus 12 años de edad, Alo lleva cuatro años en periodo de vigilancia médica y debe acudir cada tres meses a revisión médica. De acuerdo con su mamá, todavía tiene que esperar dos años más para ser dada de alta y ser considerada “sobreviviente del cáncer”.

Cuando a su hija le fue diagnosticada la enfermedad, Selene trabajaba como secretaria en otra empresa, pero se vio obligada a dejar el empleo para atender a su hija. Logró sostenerse gracias al apoyo de familiares y amigos, además de lo que ganaba con la elaboración y venta de postres cuando tenía tiempos libres.

También recibió el apoyo de la Asociación Mexicana de Ayuda a Niños con Cáncer (AMANC), que le proporcionaba recursos para el transporte y algunos medicamentos, mientras que el tratamiento fue cubierto con el Seguro de Gastos Catastróficos del Seguro Popular.

Selene, quien también tiene un hijo dos años menor que Alo, comenta que la experiencia de la enfermedad de su hija le ha cambiado la vida para bien, pues está convencida de que de lo malo siempre hay que tomar lo bueno y no ha dejado de luchar. “Me dejó un bonito aprendizaje, a amar más la vida, a los hijos, a las personas que uno quiere, porque a veces nos olvidamos de ciertas cosas que realmente tienen valor”.

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Las leucemias linfoblásticas agudas originadas por mutaciones que ocurren durante diferentes fases de la maduración normal de linfocitos constituyen el cáncer más común en niños y adolescentes. Como resultado de mutaciones, se presenta un crecimiento excesivo de linfocitos inmaduros, denominados linfoblastos.

La enfermedad es potencialmente mortal porque el crecimiento descontrolado de linfoblastos malignos suprime la hematopoyesis normal, resultando que no se produzcan suficientes células sanguíneas maduras para prevenir la aparición de anemia, infecciones y hemorragias. Las leucemias linfoblásticas agudas representan alrededor de 75 por ciento de todas las leucemias, y de estas 85 por ciento son causadas por células B, mientras 15 por ciento por las células T. Estas últimas son las que menos responden a tratamiento y provocan el mayor número de recaídas.

El Laboratorio de Inmunobiología de la doctora Oxana Dobrovinskaya en el Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima (Ucol) se dedica a los estudios de la biología de la leucemia, con un enfoque de la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos en esta enfermedad.

La científica, integrante nivel II del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), comenta que existe “una situación muy alarmante en México porque tenemos la incidencia más alta en el mundo en leucemias pediátricas”, además de que “se sabe que la leucemia está relacionada con diferentes mutaciones, unas con buen pronóstico, que responden mejor a tratamiento, pero otras con pronóstico peor. En el caso de México, no sabemos por qué todavía las mutaciones que se acumulan en linfoblastos malignos son las que provocan la enfermedad con peor pronóstico, y que menos responde a tratamiento”.

Advierte que algunos atribuyen esto al hecho de vivir en ciudades grandes como Ciudad de México o Monterrey, con una gran contaminación del medio ambiente pero, por otro lado, también se considera que es por vivir cerca de campos agrícolas donde se usan diferentes compuestos tóxicos, que pueden causar acumulación de cierto tipo de mutaciones.

Con el propósito de encontrar la estrategia de combatir las recaídas de pacientes que, en gran medida, resultan mortales, el grupo de científicos de la Ucol, coordinado por la doctora Oxana Dobrovinskaya, desarrolla un proyecto que estudia la biología de la leucemia linfoblástica aguda con enfoque en señalización por calcio, donde se toma en cuenta la heterogeneidad de las células leucémicas y, en particular, una subpoblación de células muy especiales, que son las células iniciadoras de la leucemia, posibles causantes de las recaídas. El financiamiento para este estudio fue aprobado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) en la Convocatoria de Investigación en Fronteras de la Ciencia (2015).

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Oxana Dobrovinskaya explica en entrevista que en los cánceres, la mayoría de las células son poblaciones proliferativas que diseminan la enfermedad, y que los tratamientos quimioterapéuticos convencionales se dirigen hacia su eliminación. Por otro lado, hay evidencias de que se presenta una subpoblación de células quiescentes, es decir, que no proliferan, y son insensibles al tratamiento. Después de concluido el protocolo terapéutico, estas células reciben una señal, hasta la fecha desconocida, que las hace pasar del estado quiescente al proliferativo, que resulta en reiniciar el tumor y es entonces cuando se produce la recaída.

“La leucemia tiene como su cuna la médula ósea, donde tanto los linfoblastos como las células iniciadoras se encuentran en sus nichos específicos, construidos por el microambiente medular, como las células estromales, que les ofrece una protección y unas señales específicas; por recibir estas señales, las células iniciadoras de la leucemia pueden mantenerse en estado quiescente o empezar a proliferar. Implica determinar cuál es la diferencia entre las células blásticas y las células primitivas iniciadoras de leucemia, así también la forma como se relacionan con sus nichos en la médula ósea, porque no solo el nicho afecta a la leucemia, sino que las células leucémicas contribuyen en la formación del nicho leucémico, pues inicialmente este se encuentra sano”.

Para entender por qué generan las recaídas —dice la investigadora—, se tiene que estudiar la biología de estas células y su relación con su nicho. Un aspecto que ha llamado su atención es que muchas de las vías de señalización anormalmente activadas en células leucémicas dependen drásticamente del calcio, que es un ion, un mensajero secundario cuya concentración intracelular está debidamente regulada.

“En respuesta a los estímulos externos, tales como un factor de crecimiento o la unión con elementos de matriz extracelular, se modula la señal de calcio, donde su forma puede ser diferente, como aumento transitorio de concentración intracelular u oscilaciones de diferente amplitud y frecuencia. La forma de esta señal determina la respuesta celular: estado de reposo, proliferación o muerte celular. Nosotros pensamos que, por el carácter de la respuesta a unos estímulos, podremos determinar la población de las células iniciadoras que están quiescentes y que en el futuro se convertirán en un clon proliferativo que va a significar una recaída”.

—¿Y se puede actuar antes para evitar la recaída del paciente? —se le pregunta a la académica.

—Estamos buscando los ensayos funcionales para identificar las células iniciadoras, basándonos en las diferencias en la red de señalización por calcio entre estas células y blastos. Y en un futuro se pretende encontrar un método para modular esta señalización y causar muerte de células iniciadoras. Es un reto proponer un protocolo eficiente para eliminar todas las poblaciones leucémicas, tanto blastos como las células iniciadoras.

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En relación con las expectativas para la reducción de recaídas de pacientes con leucemia tipo T, Oxana Dobrovinskaya advierte que el camino del laboratorio a la cama del paciente es largo, y en estos momentos la mayoría de los estudios se encuentra todavía en las líneas celulares o algunos pocos con el uso de muestras clínicas, que no son fáciles de obtener porque se necesita personal capacitado en el área de investigación en los lugares de atención a pacientes. En el momento de toma de muestra, lo más importante es el diagnóstico y tratamiento del niño, pero en muchos casos no está presente una persona que pueda cuidar el resto de la muestra para que llegue al laboratorio en estado compatible con los ensayos que están haciendo los investigadores.

Añade: “Pero las poblaciones de las células iniciadoras de leucemia se pueden estudiar solamente en las muestras clínicas, y por ser una población muy pequeña, es muy difícil tener material biológico suficiente para muchos ensayos que se requieren para conocer su biología”.

Si bien en la actual etapa del estudio ya se conocen algunas características de las células leucémicas, la investigadora considera que para tener certeza hace falta formar un biobanco de leucemias con la participación de hospitales, donde todo tipo de muestras clínicas que se queda después del diagnóstico se preserve de manera adecuada, ya que para estos estudios se necesitan muestras clínicas de muy buena calidad y el problema es que los biobancos que existen actualmente en algunos laboratorios no son tan confiables porque no tienen los protocolos adecuados para la criopreservación de estas células.

“Estamos preparados para capacitar personal de hospitales con el propósito de que estas muestras se criopreserven en condiciones adecuadas para estudios. Es un proyecto a nivel nacional de los laboratorios de investigación que estudian leucemias, para no perder ese material tan valioso para investigación que en el futuro puede salvar las vidas”, concluye.

“Basándonos en las características de las células leucémicas —agrega—, pretendemos desarrollar las propuestas de tratamientos innovadores para esta enfermedad”.

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Varios alumnos a nivel posgrado y licenciatura están participando en proyectos de investigación en el Laboratorio de Inmunobiología y Regulación de Transporte Iónico, coordinados por los investigadores Oxana Dobrovinskaya e Igor Pottosin, entre ellos Liliana del Rocío Torres López y Miguel Ángel Olivas Aguirre, estudiantes de doctorado en las áreas de ciencias químicas y ciencias fisiológicas, respectivamente.

Torres López y Olivas Aguirre se encuentran investigando la posible incorporación de algunos fármacos, como el tamoxifeno, así como cannabidiol, una molécula derivada de la Cannabis sp., a los tratamientos contra la leucemia linfoblástica aguda de linaje T.

Liliana del Rocío Torres López refiere en entrevista que, aunque el tamoxifeno se utiliza actualmente como auxiliar en el tratamiento de cáncer de mama, las pruebas realizadas hasta ahora revelan que ese fármaco y otras dos moléculas han dado buenos resultados en la modulación de receptores de estrógeno, con la posibilidad de convertir estos receptores en blancos terapéuticos para tratar también el tipo de leucemia T, objeto de esta investigación.

—¿Busca la creación de nuevos fármacos?

—No exactamente, en este caso en particular consiste más bien en dar otro uso a los que ya existen. Hay casos en los que, cuando se induce un proceso llamado autofagia en las células de cáncer, estas pueden hacerse resistentes o, al contrario, sensibilizarse al fármaco quimioterapéutico. Hemos encontrado que el tamoxifeno es un inductor de este proceso en las células leucémicas, sensibilizándolas. De modo que esa resistencia que tenían originalmente se ve eliminada con la combinación de fármacos. Primero queremos ver qué produce el fármaco solo y después en combinación con otros.

“Lo que hemos visto es que estos fármacos sí tienen efectos citotóxicos en las células leucémicas, pero solamente hemos hecho estudios de sus efectos en cultivos in vitro; habría que verlo en un modelo animal, como en un ratón, para ver si este efecto se mantiene. Si esto sigue por buen camino, el siguiente paso sería probarlo con pacientes. Nos encontramos también evaluando qué pasa con los linfocitos sanos, pues no queremos que estos fármacos los dañen”.

A su vez, Miguel Ángel Olivas Aguirre explica que su proyecto de doctorado consiste en la búsqueda de estrategias para el tratamiento de la leucemia en relación con el uso de cannabinoides, esto es, derivados de la Cannabis sp.

“No trabajamos con la planta, sino con uno de sus mayores compuestos denominado cannabidiol; la ventaja del cannabidiol sobre otros compuestos es que no modula los receptores tradicionales a cannabinoides que tenemos en el sistema nervioso central, mayoritariamente, la cuestión es entonces sobre cuáles receptores está actuando, porque se sabe que esta molécula, la segunda más abundante en la Cannabis, ejerce diversos efectos por mecanismos diferentes al del sistema endocannabinoide que no habían sido determinados, y parte de lo que hemos logrado es identificarlos”.

Por lo tanto, expone, la aplicación del compuesto en los cultivos de células derivadas de tres diferentes pacientes ha provocado la muerte de las células leucémicas por inducción de apoptosis, que “es un tipo de muerte deseable”, posiblemente sin efectos secundarios a nivel de sistema nervioso central, porque cannabidiol es un compuesto no psicotrópico.

“Lo más trascendental es que hemos logrado establecer el mecanismo por el cual actúa el cannabidiol, que es a través de la modulación de canales mitocondriales y promoviendo la disfunción del organelo”.

Olivas Aguirre no considera que sean los hallazgos algo mágico que va a acabar con la leucemia, pero está convencido de que sí vendrá a complementar la terapéutica, pues el riesgo de la leucemia no es que no existan fármacos, sino que existen pero las células leucémicas se adaptan, por lo que se deben seguir buscando nuevas estrategias para complementar la terapéutica.

El joven investigador desea contribuir en esto, por una parte, desde el punto de vista básico aportando conocimientos y, por el otro, en el campo de la aplicación, implementando este tipo de compuestos a la clínica, en la cual Colima perfila como uno de los principales contribuidores en materia de leucemia infantil.

“El paciente contaría con una estrategia que le permitiría a la vez disminuir el dolor y favorecer la eficiencia de su quimioterapia, limitando la aparición de clonas malignas o células que puedan generar una reincidencia; si lo resumiéramos, sería promover el éxito del tratamiento para que no haya recaídas”.

De acuerdo con Miguel Ángel Olivas Aguirre, los efectos observados en su investigación provienen de células de pacientes que ya fueron previamente tratados y reincidieron, lo que representa un desafío, y poder llevar a muerte las células leucémicas en esas condiciones es bastante favorable.

La proyección ahora, señala, es evaluarlo en sistemas de mayor complejidad, es decir, ya no en condiciones en cultivo sino en aproximaciones in vivo, por lo que en colaboración con el Instituto Estatal de Cancerología, está trabajando en estandarizar los modelos de leucemia humana en los ratones inmunodeficientes, que serían una primera aproximación, para inocularles células leucémicas humanas, que desarrollen la enfermedad y enseguida valorar el efecto que tiene el compuesto en un sistema integral.

La investigación ha sido difundida en más de 14 congresos nacionales e internacionales, incluyendo prestigiosos eventos como Gordon Research Conference (Calcium Signalling, Italia, 2017) y ha sido acreedora a primeros lugares al ser presentada en el LX Congreso Nacional de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiológicas (Monterrey, 2017), XII Congreso de la Asociación Latino Americana de Inmunología (Cancún, 2018) y IX World Congress of Targeting Mitochondria (Berlín, 2018).

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La AMANC, cuya misión es gestionar atención médica efectiva y brindar acompañamiento integral para que niños y adolescentes con cáncer recuperen su salud, reportó en su más reciente informe que hasta el año 2017 el total de pacientes registrados en esta entidad es de 236, de los que 107 fueron remisiones, 15 referencias, 43 abandonos de tratamiento, dos recaídas y 69 defunciones.

La presidenta de AMANC en Colima, Soraya Araceli Acuña Martínez, comenta que el tipo de leucemia más común es la leucemia linfoblástica aguda, con 92.13 por ciento de todos los casos atendidos, mientras que el tumor sólido más común es el del sistema nervioso central, seguido por los linfomas. En cuestión de género, se observa que en leucemias el comportamiento es el mismo para ambos sexos, mientras que en tumores sólidos es más frecuente en el sexo masculino.

La directiva de la organización informa que durante 2017 fueron apoyados 91 niños con cáncer y sus familiares, según se requirió durante las etapas de tratamiento de la enfermedad y “nos aseguramos de que los niños, niñas y adolescentes con cáncer tuvieran toda la atención durante el ciclo de la misma (diagnóstico, tratamiento y seguimiento), que puede durar de dos a cinco años máximo”.

Acuña Martínez añade que entre los tipos de apoyos brindados por la organización a pacientes con cáncer y sus familiares se encuentran alojamiento temporal, asesoramiento y canalización, consulta médica, consulta psicológica, estudios médicos o análisis clínicos, apoyo en transporte y viáticos, préstamo de equipo hospitalario, despensas, suplementos alimenticios, etcétera.

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La doctora Myrna Candelaria Hernández, investigadora en ciencias médicas del Instituto Nacional de Cancerología (Incan), comenta que si bien la leucemia es una enfermedad maligna que afecta a diferentes grupos de edad, la más común en los niños es la linfoblástica aguda, mientras que en la edad adulta es la leucemia aguda mieloblástica.

“Desafortunadamente —indica en entrevista— no existe hoy en día un tratamiento que podamos decir que es curativo, por lo que la mayoría de los pacientes sigue recibiendo tratamiento con quimioterapia, que es un poco agresivo, inespecífico, aunque ya recientemente se han identificado algunos tratamientos dirigidos que se aplican a algunos tipos de leucemia”.

Candelaria Hernández ejemplifica que en el caso de la leucemia linfoblástica en niños, alrededor de cinco por ciento tiene en sus alteraciones algo que se conoce como cromosoma Filadelfia, que permite darles un tratamiento adicional a la quimioterapia, mientras que en leucemia mieloblástica ya existe una clasificación internacional donde permite que a pacientes que antes tenían un pronóstico muy desfavorable se identifiquen algunos marcadores que permiten también el tratamiento con medicamentos específicamente dirigidos, que han mejorado el pronóstico de este tipo de pacientes.

En leucemia mieloblástica, precisa la especialista, existe una mutación en un gen que se llama FLT3 y hoy en día existen medicamentos ya dirigidos para esta mutación, como pueden ser midostaurina o sunitinib, lo que permite que pacientes que tenían un pronóstico muy pobre mejoren en cuanto a respuesta y a sobrevida.

Indica que la leucemia linfoblástica afecta predominantemente a niños y adultos jóvenes, mientras que la aguda mieloblástica se presenta más en población adulta, en tanto que la mieloide crónica también aparece más en adultos.

La leucemia, manifiesta Myrna Candelaria Hernández, en general es la onceava causa de mortalidad por cáncer en México, aunque aclara que las estadísticas no son muy precisas porque el Registro Nacional de Cáncer en realidad toma datos a través de registros internacionales, que han mostrado un incremento de la presentación de leucemias y esto es un estimado de cómo se ha ido modificando la pirámide de población de nuestro país.

Para ubicar la situación de México en el ámbito internacional, acota la investigadora, “tenemos que considerar dos aspectos importantes, porque estos pacientes requieren un diagnóstico muy especializado y técnicas muy particulares para poder dar un diagnóstico muy preciso de leucemia, no se puede hablar solo de leucemia, sino de qué tipo y hoy en día, de acuerdo con las especificaciones internacionales inclusive, si tienen o no alteraciones en cariotipo a nivel de cromosomas o algunos cambios muy puntuales en el ADN que son mutaciones”.

Desafortunadamente, prosigue, existe una limitación en estos dos recursos de diagnóstico en el país. En algunos centros importantes como el Instituto Nacional de Pediatría y el Instituto Nacional de Cancerología, que son centros de referencia a nivel internacional, existe la posibilidad de hacer cariotipos, pero no todos los hospitales cuentan con este recurso, y en cuanto al análisis de mutaciones es excepcional que se hagan dentro del país, lo que es una desventaja en cuanto a poder dar un diagnóstico preciso y esto también incide en el momento del tratamiento.

Hoy en día, explica, todos los niños que tienen un padecimiento maligno, leucemia u otra enfermedad, tienen cobertura a través del Seguro de Gastos Catastróficos para la totalidad de su padecimiento, pero en los adultos hasta la fecha las leucemias no tienen cobertura por parte de ese seguro y, por lo tanto, requieren de apoyo institucional porque muchos de estos tratamientos son costosos.

Además, algunas variedades como la leucemia aguda mieloblástica o la linfoblástica, quien recayó y tiene nuevamente una remisión, lo ideal es que se consolide con otras modalidades de tratamiento como el trasplante de médula ósea y en este sentido sí existen en el país diferentes centros para dar esta opción de manejo para este tipo de pacientes, expone.

—¿Cuál es la proporción de recaídas y porcentajes de recuperación de pacientes que recaen? —se le pregunta.

—Depende mucho del tipo de leucemia, no todas las leucemias responden igual y recaen igual, en particular las que más posibilidades de curación tienen son las leucemias que se presentan en población infantil, linfoblástica. En población adulta, la sobrevida es alrededor de 25 a 30 por ciento a cinco años, lo cual es muy inferior de lo que se observa en población infantil, donde estamos hablando de 80 por ciento a cinco años. Es una diferencia muy importante para un mismo tipo de leucemia, los adultos responden bastante menos.

Entre las fortalezas del país en materia de leucemias, estima la especialista, se encuentra el hecho de que en población infantil tiene una cobertura prácticamente nacional, sea por ISSSTE, IMSS o Seguro de Gastos Catastróficos para algunos tratamientos importantes para la consolidación de respuesta como trasplante de médula ósea, aunque en esto último también tiene esa cobertura la población adulta.

En cuanto a las debilidades, menciona, se encuentra la necesidad de herramientas de diagnóstico de alta especialidad, como es el desarrollo de estudios de citogenética y básicamente los estudios moleculares que se necesitan para poder dar una identificación completa del tipo de leucemia.

En este sentido, puntualiza Myrna Candelaria Hernández, “los retos son desarrollar este tipo de herramientas diagnósticas e implementarlas a través de grupos cooperativos entre diferentes instituciones, pero ningún país, incluidos los de primer mundo, tienen todas esas herramientas en todos los hospitales, pues esto sería un desperdicio de recursos, lo que se tiene que hacer es organizar redes de trabajo que permitan que los recursos se utilicen de manera óptima y compartida entre las instituciones”.